Меню

Аспириновая астма это аллергия

Аспириновая астма это аллергия

Наиболее изучена роль метаболитов арахидоновой кислоты в возникновении и прогрессировании бронхиальной астмы. При этом виде аллергического воспаления наиболее полно отражается многообразие биологических эффектов эйкозаноидов. Главные процессы, происходящие в организме во время астматической реакции, включают спазм гладкой мускулатуры бронхов (ПГ и ТхА2, МРВ-А), отек слизистой бронхиального дерева (ЛТС4, Д4 и Е4, ПГЕ), увеличение секреции слизи (ПГ, ТЭТЕ), клеточную инфильтрацию стенки дыхательных путей с развитием гиперреактивности бронхов (ЛТВ4, ТЭТЕ). Невозможно разделить эти процессы по степени значимости, так как все они происходят одновременно и составляют суть патофизиологических процессов при астме.

Среди различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы особое место занимает аспириновая астма (АА). Основным ее признаком является связь приступов удушья с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), способных ингибировать синтез ПГ и таким образом изменять метаболизм АК. Большинство клиницистов отмечает тяжелое течение аспириновой астмы, приводящее к ранней инвалидизации и зависимости от глюкокортикоидных гормонов. В связи с этим многих исследователей привлекает изучение не только механизмов развития непереносимости АСК у данной категории больных, но и патогенез заболевания.

Известно, что для этой категории больных характерно развитие длительного и сильного бронхоспазма, с трудом купируемого обычными ингаляционными бронхолитиками. Ряд исследователей полагает, что стойкое сокращение гладких мышц связано с влиянием избыточного образования лейкотриенов, так как ЛТД4 по спазмогенному действию на гладкие мышцы в 5-20 раз превосходит ЛТС4 и в 50-500 раз — гистамин. Учитывая специфическое действие НПВС на циклооксигеназу, некоторые исследователи объясняют возникновение удушья у больных АА шунтированием метаболизма АК в сторону большего образования лейкотриенов, следствием чего является или гиперпродукция 12-ГЭТЕ, или прекращение негативного контроля за образованием ЛТ со стороны системы ПГЕ2/ПГИ2. Однако подобное влияние НПВС не всегда обнаруживается in vivo. Так, по данным Ferreri N. R et. al. (1988) при проведении перорального провокационного теста с аспирином у пяти чувствительных к нему астматиков увеличение ЛТС4 наблюдалось у трех, а у двух, напротив, снижение ПГЕ2 предшествовало появлению клинических симптомов непереносимости АСК. При данной патологии не было выявлено и большей чувствительности воздухоносных путей к ЛТД4 и ЛТС. Попытка использовать ингибиторы лейкотриенов для лечения больных АА также оказалась безуспешной.

Участие лейкотриенов в развитии симптомокомплекса этого заболевания, по-видимому, является лишь одним из звеньев в цепи реакций, присущих аллергическому воспалению в целом. Особенность симптомокомплекса аспириновой астмы обусловлена как специфическим действием НПВС на метаболизм арахидоновой кислоты, так и наличием биологических дефектов, связанных с нарушениями отдельных функций клеток и органов. Согласно вирусной теории патогенеза аспириновой астмы, после заражения больных в течение длительного времени может происходить образование специфических токсических лимфоцитов, активность которых подавляется ПГЕ2, который образуется в легочных альвеолярных макрофагах. Прием антициклооксигеназных препаратов блокирует образование ПГЕ,, что приводит к активации цитотоксической и киллерной активности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Последними в данном случае являются зараженные вирусом клетки респираторного тракта. В процессе реакции происходит высвобождение биологически активных веществ, радикалов кислорода, лизосомальных ферментов, которые определяют клинические проявления астмы. Сохранение приступов удушья в отсутствие приема НПВС автор объясняет хронической персистенцией вируса. Однако экспериментальных подтверждений данной теории не существует. Более того, гипотеза прямо противоречит клиническим и экспериментальным данным об эффективности десенситизации аспирином, поскольку у успешно десенситизированных больных уровень ПГЕ2 в назальной лаважной жидкости остается сниженным.

Большинство теорий патогенеза аспириновой астмы концентрируется на изменении функции эозинофилов, базофилов, тучных клеток, входящих в систему быстрого реагирования, которая осуществляет местную регуляцию проходимости бронхов. В эту же систему входят и тромбоциты, активация которых также сопровождается выделением эйкозаноидов, являющихся медиаторами аллергического воспаления. В клинике госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого совместно с кафедрой патологической физиологии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова проведено комплексное исследование функциональной активности тромбоцитов у больных АА. Установлено, что большинство больных бронхиальной астмой имеет низкий уровень ТхА2 в плазме по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем, больные АА отличаются от больных неаспириновой астмой более низким содержанием в плазме ПГИ2. Снижение количества циклооксигеназных метаболитов АК может свидетельствовать об истощении простагландинсинтетазы в результате самокатализируемой инактивации фермента в условиях усиления процессов перекисного окисления липидов. Известно, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) — это нормальный метаболический процесс, необходимый для обновления липидов. В клетке перекисное окисление может участвовать в процессе самообновления или самоперестройки мембранных структур, в регуляции ионного транспорта и активности мембраносвязанных ферментов.

Выявленное при аспириновой астме снижение уровня селена в сыворотке крови и, как следствие, уменьшение активности селен-зависимого фермента антиоксидантной защиты (глютамин-пероксидазы) в тромбоцитах может способствовать активации процессов ПОЛ, что ведет к глубоким нарушениям мембранных структур. Так, исследование АДФ- и гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов, проведенные в клинике госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого совместно с кафедрой патологической физиологии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, показало повышение функциональной активности тромбоцитов и их чувствительности к добавлению АСК, что сочеталось с выраженными нарушениями капиллярного кровообращения в легких и функции внешнего дыхания. Сформирована гипотеза о роли тромбоцитов в патогенезе аспириновой астмы, согласно которой у больных АА имеется врожденный или приобретенный дефект мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота для больных АА является причинно-значимым агентом, который усугубляет уже имеющийся дефект, что ведет к открытию каналов ионной проницаемости для кальция и, как следствие, к активации тромбоцитов. Так, по данным некоторых исследователей, добавление нестероидных противовоспалительных средств к суспензии тромбоцитов приводило к усилению хемилюминесценции и высвобождению факторов, проявляющих цитотоксическое действие. Активация тромбоцитов лежит в основе запуска каскада реакций, ведущих к бронхоспазму, вазоспазму, интерстициальному отеку легких, отеку слизистой дистальных бронхов, развитию бронхообтурационного синдрома и, как следствие, — выраженных нарушений функции внешнего дыхания. Терапевтический эффект десенситизации аспирином, проведенной у больных АА на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, повидимому, связан с изменениями липидного микроокружения рецепторов на тромбоцитах в процессе адаптации к стрессорному агенту-аспирину. Известно, что во время десенситизации в мембранах происходит разрушение фосфатидилхолина и накопление продуктов его распада — лизофосфатидилхолина и арахидоновой кислоты.

Повторная периодически возникающая активация ПОЛ может не только приводить к уменьшению числа рецепторов, но и индуцировать синтез антиоксидантных ферментов, тем самым повышая резистентность ткани к индуктору ПОЛ. Установлено, что при достижении эффекта десенситизации, параллельно с нормализацией функциональной активности тромбоцитов, появляется тенденция к снижению их чувствительности к АСК, добавленной in vitro. Возможно, при этом происходит стабилизация мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов и повышение активности мембрано-связанных ферментов, что, в конечном счете, способствует улучшению микроциркуляции в легких и показателей функции внешнего дыхания. Таким образом, в основе развития аспириновой астмы лежит совокупность врожденных или приобретенных биологических дефектов (снижение активности ферментов антиоксидантной защиты и нарушение мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов), а их клиническая реализация определяется спецификой повреждающего агента (аспирина) и характеризуется нарушением капиллярного кровообращения и вентиляции легких.

Изучение патогенеза аспириновой астмы позволяет понять, что высвобождение простагландинов и лейкотриенов является центральным и универсальным медиаторным звеном в развитии воспалительных заболеваний легких и бронхов. Специфичность и тяжесть клинических проявлений тех или иных заболеваний определяются особенностями повреждающего агента, совокупностью биологических дефектов на клеточном и тканевом уровнях, а также реактивностью организма в целом. Изучение роли метаболитов АК в генезе воспалительных реакций позволяет определить стратегию терапии на ранних стадиях развития бронхолегочных заболеваний.

Источник

Ацетилсалициловая кислота и астма: педиатрические аспекты

Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal

Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal и Lermayez (1922) ввели термин «аспириновая триада», подразумевающий сочетание бронхиальной астмы (БА), назальных полипов и непереносимости ацетилсалициловой кислоты. Сегодня в литературе этот феномен встречается под различными названиями: анальгетика-астма-синдром, аспириновая идиосинкразия, синдром Samter, аспирин-индуцированная астма, аспириновая астма и т. п.

Непереносимость НПВП — одна из наиболее распространенных причин лекарственной аллергии: у взрослых она составляет

36% и занимает второе место по частоте развития после антибиотиков [1]. Для некоторых больных БА непереносимость НПВП является фактором, провоцирующим тяжелое течение заболевания, развитие кортикозависимости и повышенную смертность. В последние годы в западной литературе широко обсуждается также вопрос о взаимосвязи между развитием БА и частотой приема парацетамола (ежедневно/еженедельно) взрослыми [2], беременными женщинами [3]. Так, наиболее высокий показатель продажи парацетамола в англоязычных странах за последнюю декаду положительно коррелировал с симптомами БА, экземы и аллергического ринита у подростков и взрослых [4].

Принято считать, что ацетилсалициловая кислота в редких случаях вызывает обострение БА у детей (GINA, 2002) [5]. В Национальной программе России по БА (1997) говорится о том, что у 12—28% детей с БА отмечается непереносимость НПВП [6]. Эти данные приводятся со ссылкой на работу G. Rachelefsky и соавт. и получены после проведения детям с БА провокационного теста ацетилсалициловой кислотой per os [7]. В отечественной литературе аспириновая астма у детей впервые описана проф. С. Ю. Кагановым и соавт. в 1988 г. [8].

Известно, что в диагностике непереносимости ацетилсалициловой кислоты и аспириновой астмы большую роль играет «проблемно-ориентированный анамнез» (фармакологический + аллергологический). Выводы относительно распространенности непереносимости НПВП среди детей с БА мы делали на основе собственного наблюдения: результатов ретроспективного анализа историй болезни 610 пациентов в возрасте 6—13 лет, наблюдавшихся амбулаторно в Респираторном центре г. Москвы [9]. Было установлено, что 3% детей с БА имели в анамнезе различные клинические проявления непереносимости анальгетиков (кожные, респираторные, гастроинтестинальные или смешанные). Классический симптомокомплекс аспириновой триады был выявлен у 0,3% обследованных детей. Почти во всех случаях имели место гиподиагностика непереносимости НПВП при отсутствии у врачей сведений относительно ее клинических проявлений, а также особенностей терапии больных аспириновой астмой [9]. Между тем аспириновая астма представляет собой очень важную проблему для клинической медицины: у большинства таких пациентов велик риск развития тяжелых, угрожающих жизни обострений; они чаще других нуждаются в длительной глюкокортикоидной терапии [5, 10, 11].

Учитывая выше сказанное, в настоящем обзоре мы суммируем сведения, касающиеся современных представлений о патогенезе, диагностике, лечении и профилактике аспириновой астмы у детей.

Эпидемиология

Точные эпидемиологические исследования, посвященные непереносимости анальгетиков у детей и взрослых, не проводились. Непереносимость НПВП рассматривается как причина обострений хронической крапивницы и отека Квинке у 21—30% детей и 8—89% взрослых [1, 11—13]. Считается, что чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (другим НПВП) может не только стать причиной развития хронической крапивницы или ангиоотека, но и приводить к усилению уже существующей уртикарии у больного или действовать как кофактор реакции на пищу или физическую нагрузку, которые могут спровоцировать возникновение крапивницы [11]. Непереносимость НПВП отмечается примерно у 14—23% больных с назальным полипозом, но без БА [1]. Среди больных, страдающих БА в сочетании с полипозным риносинуситом, ацетилсалициловая кислота вызывала приступ удушья в 78% случаев [10, 15].

Показатели распространенности аспирин-индуцированного бронхоспазма у детей с БА могут широко варьировать. Так, R. Pearson [16] и J. Schull [17], исследовавшие влияние ацетилсалициловой кислоты, проводя провокационный тест у 32 и 90 больных БА детей в возрасте 1—9 лет, ни в одном случае не выявили бронхоспазма, вызванного ее приемом. Лишь у 1,9% из 1300 детей с БА в ходе другого исследования был выявлен положительный аспириновый тест [18]. Напротив, в ходе двойного, слепого исследования, в котором принимало участие 54 ребенка с БА, у 13% отмечалось аспирин-индуцированное снижение объема форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1) [19]. По данным Т. Fischer, из 25 больных только у 6 (24%) был получен положительный провокационный тест с ацетилсалициловой кислотой и ацетаминофеном [20].

Следует выделить три наиболее важных момента, которые не были учтены в приведенных выше исследованиях:

  • гетерогенность больных БА детей, включенных в исследование (имеют ли место непереносимость анальгетиков, назальные полипы, наследственную непереносимость НПВП по данным анамнеза);
  • возраст детей (важно учитывать пубертатный период развития ребенка);
  • критерии отбора больных, которые различались во всех проведенных исследованиях.

Имеет значение также доза принимаемого препарата, в том числе и ацетаминофена. Показано, например, что у 12 из 42 взрослых больных БА побочный эффект наблюдался при приеме 1000 мг парацетамола, тогда как доза 500 мг не вызывала каких-либо нежелательных проявлений [21].

Аспириновой триадой страдают 3—10% взрослых больных БА [10, 11, 22], а среди стероидозависимых пациентов положительная реакция на провокацию ацетилсалициловой кислотой подтверждалась у 40% из них [11]. 25% больных, находившихся на искусственной вентиляции легких по поводу тяжелого обострения БА, имели непереносимость ацетилсалициловой кислоты, о которой во многих случаях не подозревали ни сами больные, ни врачи [10, 11].

Патогенез

Сегодня не существует общепринятой теории, объясняющей этиологию и патогенез аспириновой астмы, а также механизмы развития непереносимости анальгетиков.

Провоцирующую роль НПВП как бронхоконстрикторного фактора связывают с инактивацией фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к гиперпродукции лейкотриенов (Лт) и появлению бронхоспазма (реже — уртикарной сыпи) [10]. Эти реакции напоминают гиперчувствительность немедленного типа и по сути своей являются аллергическими (БА, крапивница, ангиоотек) [14]. Однако даже у больных с диагностированным атопическим или иммунным заболеванием, имеющих в анамнезе непереносимость НПВП, не доказано наличие специфических антител к ацетилсалициловой кислоте. Лишь в одной работе приводятся данные о специфических IgЕ- и IgG-антителах к пиразолону и салицилату [23], тогда как все другие авторы рассматривают непереносимость анальгетиков как нереагиновую реакцию с клиникой аллергических проявлений [1, 5, 10, 11]. Выявляемая у больных аспириновой астмой высокая степень сенсибилизации к аэроаллергенам к моменту появления назального полипоза и непереносимости НПВП обычно исчезает. У 1/3 таких взрослых больных аспириновой астмой в анамнезе встречались такие сопутствующие заболевания, как хроническая крапивница, пищевая, лекарственная или контактная аллергии [24]. Возможно, это объясняется локализацией гена ЛтС4-синтазы — конечного энзима продукции цистеиновых Лт — в 5g хромосоме, в непосредственной близости от генов ИЛ-3, -4, -5, играющих важную роль в развитии аллергических реакций [10, 25].

Одним из характерных морфологических признаков аспириновой астмы считают повышение экспрессии мРНК, а также уровня тучных клеток и эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, которые, предположительно, и являются основными источниками продукции Лт и цитокинов [26—28]. В бронхиальном биоптате взрослых больных аспириновой астмой содержание эозинофилов было в 4 раза выше, чем у больных БА с нормальной толерантностью анальгетиков [10]. Данные об экспрессии циклооксигеназы-1 и -2 в бронхоальвеолярных смывах и биоптате слизистой бронхов у аспирин-чувствительных и толерантных больных БА довольно противоречивы [10, 29]. Экспрессия фермента ЛтС4-синтазы в биопсийном материале бронхов была в 5 раз больше у больных аспириновой астмой, по сравнению с пациентами с БА, и в 19 раз выше, чем у здоровых лиц [10, 30]. Кроме того, большинство больных аспириновой астмой имели в 2—10 раз более высокий исходный уровень ЛтЕ4 и ЛтС4 в моче и назальной лаважной жидкости, чем аспирин-толерантные пациенты [10, 26, 27, 31]. Однако тяжелое обострение неаспириновой БА также сопровождается увеличением содержания ЛтЕ4 в моче как у детей, так и у взрослых [10, 32]. Кроме того, не у всех больных БА, имеющих непереносимость анальгетиков, наблюдается повышение уровня ЛтС4 в назальной жидкости или подтверждается большая чувствительность рецепторов бронхов при ингалировании ЛтD4 и ЛтС4 [27]. Подобные изменения в метаболизме арахидоновой кислоты можно выявить также у ряда практически здоровых лиц, не имеющих повышенную чувствительность к анальгетикам [7, 11]. Для развития БА или крапивницы нужны дополнительные факторы (возможно, речь идет о нарушении функции гепатобилиарной системы).

Повышенный риск возникновения свистящего дыхания у детей раннего возраста, чьи мамы во время беременности часто применяли парацетамол, связывают с истощением глютатиона в легочной ткани и подавлением его антиоксидантных свойств [3].

У больных аспириновой астмой не найдены изменения в фармакологических свойствах или биотрансформации ацетилсалициловой кислоты [10, 25]. Как правило, астматические симптомы могут развиться и при приеме анальгетиков другой химической структуры.

Таким образом, хотя патогенез аспириновой астмы окончательно не выяснен, сегодня наиболее распространенной можно считать теорию ингибирования НПВП фермента циклооксигеназы с последующим накоплением в респираторном тракте сульфидопептидных лейкотриенов, вызывающих у больных формирование обструктивного синдрома [10, 11, 25].

Наследственный путь передачи аспириновой астмы не доказан [25]. А. Е. Богорад и соавт. описывают семейную форму аспириновой астмы у нескольких поколений больных [33].

Диагностика

Лабораторная диагностика непереносимости НПВП и самой аспириновой астмы по-прежнему достаточно сложна [11, 12, 17, 21, 31, 35]. «Золотым» стандартом признан провокационный пероральный тест ацетилсалициловой кислотой или ингаляционный тест лизин-ацетилсалициловой кислотой — с последующим исследованием функциональных показателей легких и определением уровня ЛтC4, ЛтE4 в моче и назальной лаважной жидкости [36]. Данные G. Rachelefsky о частоте распространенности непереносимости НПВП у детей с БА (14—28%), приводимые в рамках Национальной программы России, были получены в ходе 4-часового изучения воздействия 300 мг аспирина per os на бронхиальную проходимость у больных, принимавших ингаляционные кортикостероиды или кромоны [7]. Аспирин-индуцированный бронхоспазм диагностирован авторами на основании одного из следующих признаков: снижения после приема ацетилсалициловой кислоты ОФВ1 более чем на 30% и МОС25-75 на 20% по сравнению с базальным уровнем; снижения функциональных показателей легких, продолжавшегося на протяжении всего периода тестирования; вынужденного прекращения тестирования из-за острого бронхоспазма, развившегося у больного в ответ на прием ацетилсалициловой кислоты.

Однако провокационный тест ацетилсалициловой кислотой у ряда больных может вызвать парадоксальную реакцию в виде бронходилатации, которая в дальнейшем обычно заканчивается бронхоконстрикцией [35].

Тяжесть респираторных проявлений у больных БА, как правило, зависит от антициклооксигеназной активности НПВП, дозы и пути их введения [13, 14, 35].

При приеме комбинированных анальгетиков побочные реакции могут быть связаны с входящими в их состав эмульгаторами, витаминами, седативными и консервирующими веществами; играют также роль сопутствующие заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, физические /психоэмоциональные стрессы у больного и т. д. [1, 12, 24].

Нередко непереносимость анальгетиков можно диагностировать только на основании данных положительного фармакологического анамнеза (побочные эффекты НПВП, развившиеся в разное время после их приема) [5].

Кожная проба на лизин-аспирин дает отрицательную реакцию [10]. Уровень общего IgЕ крови у детей и взрослых больных с аспириновой астмой ничем не отличался от этого показателя у контрольной группы больных БА с нормальной переносимостью анальгетиков, однако содержание IgG4 в крови было вдвое выше у лиц с аспириновой астмой [10, 11].

Болезнь начинается как вазомоторный круглогодичный ринит/риносинусит, который персистирует месяцами, иногда годами. Вначале в назальной жидкости у таких пациентов находят много эозинофилов (60—80%), позже (через несколько месяцев — три года) у них развиваются назальные полипы, при которых количество эозинофилов снижается примерно вдвое. В дальнейшем обычно присоединяются симптомы БА и непереносимости НПВП.

У детей клиническая симптоматика назального полипоза у детей и взрослых ничем не отличается [37]; однако у маленьких пациентов прежде всего следует исключить наличие муковисцидоза и синдрома неподвижности ресничек. По данным A. Szczeklik соавт., из 330 взрослых больных аспириновой астмой 77% имели симптомы ринита, которые появлялись в возрасте 20—40 лет [11]. При этом заложенность носа и насморк, а также снижение обоняния и чихание были наиболее типичными симптомами (89—92%), тогда как локальная синусная боль у больных отмечалась реже.

Первые симптомы непереносимости НПВП обычно возникают в возрасте 30—40 лет, чаще у женщин. Большинство таких больных (

60%) имеют в анамнезе хроническую крапивницу, у 70% находят повышенное количество эозинофилов в мокроте.

Непереносимость НПВП может проявиться в виде:

  • кожных симптомов (различные экзантемы, вплоть до синдрома Лайелла, фотоаллергические реакции, отек Квинке, уртикарная сыпь; васкулиты — пигментная пурпура, узелковая эритема);
  • системных реакций (анафилактический шок);
  • респираторных проявлений (включая затруднение дыхания, в том числе носового, ринорею, удушье);
  • гастроинтестинальной симптоматики (тошнота, рвота, абдоминальная боль, может наблюдаться повышение температуры тела);
  • смешанной формы.

Как правило, у больных аспириновой астмой в течение первых 30 мин — 4 ч после приема НПВП возникают острый бронхоспазм, покраснение лица, глаз, ринорея, периорбитальный отек [5, 11, 14]. Приступы астмы учащаются, в дальнейшем в ответ на прием анальгетика могут возникать угрожающие жизни состояния (анафилактический шок, астматический статус, летальный исход). БА у аспирин-чувствительных больных приобретает прогрессирующее тяжелое течение, что довольно часто требует назначения системных глюкокортикостероидов [11].

Кожные и гастроинтестинальные симптомы в результате непереносимости НПВП обычно появляются позже — через 6—24 ч и даже один-два дня после их приема[1, 12].

Одновременный прием β2-агонистов, антигистаминных и метилксантиновых препаратов замедляет клинические проявления непереносимости НПВП у больных БА, а теофедрин оказывает двухстадийное действие: обычно больные сначала отмечают улучшение бронхиальной проходимости, затем у них наступает бронхоспазм [35].

Описаны случаи возникновения анафилактического шока после введения больным аспириновой астмой гидрокортизона сукцината [15, 38].

Считают, что соли бензойной кислоты, содержащиеся в большом количестве продуктов (консервы, кондитерские изделия и др.), являются причиной обострений болезни у 30—50% больных аспириновой астмой [14]. Тартразин не ингибирует активность циклооксигеназы и не дает перекрестной реакции с ацетилсалициловой кислотой [10, 14], тогда как возможность подобной связи между сульфитами и ацетилсалициловой кислотой не исключается [39].

Проявления непереносимости НПВП у больных могут исчезать спонтанно, однако такие случаи довольно редки, а аспириновой астмой пациенты страдают пожизненно [17, 25].

Прежде всего пациенты с непереносимостью анальгетиков и аспириновой астмой не должны принимать НПВП, а также продукты, содержащие природные салицилаты (грейпфрут, малина, яблоки, ревень и т. д.).

В качестве альтернативных средств рекомендуют использовать парацетамол и современные НПВП, селективно ингибирующие циклооксигеназу-2: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб (их разрешено назначать детям старше 12 лет), хотя в высоких дозах они также могут спровоцировать бронхоспазм у чувствительных лиц [40].

Изолированные или диффузные назальные полипы лечат в основном топическими стероидами и/или проводят эндоскопическую эндоназальную полисинусотомию. «Хотя доказано, что ни самая тщательная операция, ни кортикостероидная терапия не в состоянии излечить полипозный риносинусит, однако они дают возможность значительно улучшить качество жизни больных и удлинить промежутки между рецидивами. Группа ведущих ученых мира рекомендует следующую схему этапного лечения полипозного синусита: первая-вторая стадия — интраназальные кортикостероиды; третья стадия — короткий курс системной глюкокортикоидной терапии + назальные кортикостероиды; если терапия неэффективна — хирургическое лечение (Position statemet on nasal polyps, 1994). Короткий курс общей кортикостероидной терапии, называемый «медикаментозная полипотомия», широко применяется в лечении полипозного риносинусита, причем считается, что его эффективность не уступает эффекту инструментальной полипотомии (T. Lindhalt et al., 1988; K. Holmgren, G. Karksson, 1994). Эта позиция является общепринятой практически во всем мире, но пока с большим трудом завоевывает свое место в умах отоларингологов в России и бывших республиках СССР (цитируется по А. С. Лопатину) [41].

Следует помнить о том, что полипэктомия может стать причиной тяжелого обострения БА.

По данным A. Szczeklik соавт., взрослые больные аспириновой астмой, проживающие в Европе, имеют в анамнезе

2-3 полипэктомии [10]. Мы наблюдали двоих детей в возрасте 11 и 14 лет с диагнозом аспириновой астмы, перенесших 10 и 15 полипэктомий соответственно [42].

В лечении аспириновой астмы иногда используют кромоны [31].

Установлено, что блокаторы лейкотриеновых рецепторов способствуют улучшению не только клинических симптомов БА и показателей спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений заболевания (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы) [43, 44]. Однако следует помнить о том, что примерно у 1/3 пациентов чувствительность к антилейкотриеновым препаратам поначалу может не проявляться: обычно этот показатель оценивается к концу 3-4-й недели от начала их приема [46].

В литературе нет данных о терапевтической эффективности у больных аспириновой астмой сочетанного применения блокатора лейкотриеновых рецепторов и ингибитора фермента липооксигеназы, например зилеутона, зафирлукаста и монтелукаста.

У большей части больных с аспириновой триадой имеет место тяжелое течение БА, которое требует назначения гормональной терапии. Так, по данным A. Szczeklik и соавт., из 360 таких больных 80% принимали ингаляционные кортикостероиды, а 1/3 нуждались в их пероральном приеме; лечение иммуносупрессирующим препаратом циклоспорином А не способствовало снижению зависимости от стероидов [11].

Последние исследования подтверждают комплементарный эффект при сочетанном применении антилейкотриеновых и гормональных средств в терапии больных БА, в том числе и с аспириновым вариантом течения астмы [45—50].

У больных с аспириновой астмой, имеющих высокую сенсибилизацию к аэроаллергенам, при проведении специфической аллерговакцинации причинно-значимыми аллергенами может быть достигнут хороший клинический эффект [51].

При классическом симптомокомплексе (риносинусит + назальный полипоз + БА + эозинофилия) эффективна десенситизация аспирином. Регулярный прием определенных доз аспирина оказывает down-регулирующее влияние на уровень рецепторов цистеиновых лейкотриенов [10]. Этот метод лечения взрослых больных аспириновой астмой способствовал у 2/3 из них снижению проявлений риносинусита, а у 1/2 — клинической симптоматики заболевания. Особенно хороший эффект десенситизации достигается у больных аспириновой астмой, имеющих в анамнезе полипотомию. При анафилактической реакции на анальгетики десенситизация ацетилсалициловой кислотой противопоказана.

В литературе последних лет появились сообщения о том, что ацикловир — препарат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса герпеса, — помогает предотвратить развитие бронхоспазма и снизить уровень ЛтЕ4 в моче у больных аспириновой астмой. У таких пациентов предварительное вдыхание сальметерола оказывает мощный бронхопротективный эффект при проведении провокационного теста лизин-ацетилсалициловой кислотой.

Проведенный нами 8-недельный курс лечения рокситромицином у взрослых больных с аспириновой астмой позволил достоверно уменьшить симптоматику заболевания и снизить количество эозинофилов в крови и мокроте. Хотя влияния препарата на экскрецию ЛтЕ4 в моче при этом не отмечалось, воздействие на эозинофильную инфильтрацию респираторного тракта может представлять собой новый подход к терапии аспириновой астмы. Мизопростол — аналог простагландина Е2 — не улучшает клиническое течение аспириновой астмы и не влияет на метаболизм аспирина.

Распространенность аспириновой астмы в детском возрасте, особенности ее течения, а также многие неясные вопросы терапии этой очень сложной формы БА требуют дальнейших исследований, накопления и обобщения фактов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника №102, Москва

Источник



Аспириновая бронхиальная астма

Аспириновую астму рассматривают как специальную форму бронхиальной астмы. Аспириновой астмой страдают примерно 30% больных бронхиальной астмой. Но эта болезнь во многом по своим симптомам сходна с бронхиальной астмой, но отличается от последней своеобразием внутренних механизмов удушья, тяжестью проявлений и особым подходом к лечению.

При аспириновой астме причиной приступа становится извращенная реакция кровяных пластинок — тромбоцитов на контакт с аспирином. В ответ на попадание в кровь ацетилсалициловой кислоты тромбоциты начинают продуцировать биологически активные вещества, обладающие способностью вызывать реакции, протекающие по типу аллергических (псевдоаллергических): обильные выделения из носа, кашель, приступ удушья.

Заболевание чаще проявляется в возрасте от 30 до 50 лет, преимущественно страдают женщины. Больные аспириновой астмой составляют 9-22% всех пациентов с бронхиальной астмой . В патогенезе аспириновой астмы в настоящее время ключевая роль отводится нарушению метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов: циклооксигеназы (ЦO), липооксигеназы (ЛО) и монооксигеназы. Они повышают сосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой оболочки бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Конкретный биохимический дефект у больных аспириновой астмой до настоящего времени не обнаружен, однако известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит «переключение» метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липооксигеназный путь. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванного приемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклооксигеназного действия данного препарата. Провокация аспирином резко повышает количество ЛТЕ 4 и ЛТС 4 в моче, назальном секрете и бронхиальном лаваже.

Представляет также большой интерес тромбоцитарная теория развития аспириновой астмы. Обнаружено, что тромбоциты больных аспириновой астмой в отличие от здоровых активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции и дегрануляции клеток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие клетки периферической крови не активировались под действием НПВП in vitro. Как известно, блокада ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению продукции простагландина Е 2 . Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного простагландина играет важную роль в активации тромбоцитов у больных аспириновой астмой.

Для успешного контроля течения патологии, важно, чтобы больной не принимал препараты пиразолонового ряда (анальгин, амидопирин, реопирин, спазмалгон, темпалгин, баралгин, теофедрин и др.); ацетилсалициловую кислоту и препараты, ее содержащие (плидол, томапирин, цитрамон и др.); другие нестероидные противовоспалительные препараты и средства, имеющие их в своем составе (диклофенак, индометацин, ибупрофен, сулиндак, пироксикам, напроксен и др.).

Исключается и применение тартразина — желтого красителя, подобного по своей химической структуре аспирину. Не следует принимать препараты (таблетки, драже) желтого цвета или покрытые оболочкой желтого цвета (но-шпа, тавегил, кеторол, другие препараты, окрашенные в желтый цвет).

При необходимости анальгезирующей или жаропонижающей терапии может быть рекомендован прием парацетамола (ацетоминофен, панадол, эффералган), солпадеина, фенацетина, трамадола (трамал).

Необходимо помнить, что некоторые пищевые продукты содержат красители и консерванты, противопоказанные при аспириновой астме, употребляемые в пищевой промышленности для сохранения пищевых продуктов (сульфиты, бензоаты, тартразин и др.). При аспириновой астме не рекомендовано употребление всех продуктов, содержащих промышленные или природные салицилаты. Они подобны по своей структуре аспирину. Салицилаты входят в консервы, гастрономические изделия (колбасы, ветчину, буженину). Тартразин имеется в тесте кексов, тортов, пирожных, креме желтого цвета, фруктовых и слабоалкогольных напитках, конфетах, мармеладе и драже. Природные салицилаты обнаруживаются в малине, черной смородине, вишне, абрикосах, сливах, апельсинах, томатах и огурцах.

Основная роль в лекарственном лечении аспириновой астмы отводится длительному приему противовоспалительных препаратов. В настоящее время применяют «ступенчатый» подход, при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжести астмы. Наиболее часто используются ингаляционные кортикостероиды (препараты группы флютиказона пропионата, беклометазона дипропионата, триамцинолона ацетонида, флунизолиды, будесониды), недокромил-натрий и кромогликат натрия (интал, тайлед), теофиллины длительного действия (теотард, афонил, слоу-бид, эуфилонг, унифил, ритафиллин, уни-дур), пролонгированные селективные β 2 -агонисты (формотерол, салметерол).

Назальные симптомы также требуют длительного лечения топическими стероидами (препараты группы флютиказона, мометазона фуроата, беклометазона дипропионата, флунизолиды, будесониды, триамцинолона ацетонид). Оперативные вмешательства часто приводят к прогрессированию заболевания.

Одним из патогенетических методов лечения аспириновой астмы является десенситизация аспирином.

В настоящее время в терапии больных аспириновой астмой большое значение придается антилейкотриеновым препаратам. Лечение этими препаратами оказывает противовоспалительное действие и усиливает влияние глюкокортикостероидов.

Так же при аспириновой астме показан метод метод гемопунктуры.

При терапии тяжелых форм аспириновой астмы оправдано сочетанное применение гемосорбции и внутривенного лазерного облучения крови.

Источник